유전자 변이는 시료 내에 높은 비율로 존재할 수도 있고 (e.g. Cancer), 낮은 비율로 존재할 수도 있음. 매우 낮은 비율로 존재하는 경우는 대표적으로 암 내에 매우 작은 클론 (clone)에만 변이가 있는 경우, 종양 이외의 장소 (e.g, 혈액)에 미세하게 유출된 변이를 측정할 경우 등이 있음. (그림1) 

Wan, J., Massie, C., Garcia-Corbacho, J. et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer 17, 223–238 (2017). https://doi.org/10.1038/nrc.2017.7

본 연구팀은 이렇게 미세한 (시료 내 1% 이내) 비율로 존재하는 체세포 돌연변이를 측정하고, 해당 변이가 질병에 연관되는 메커니즘을 찾아내기 위하여 새로운 분석법을 개발하고 (그림 2), 더 나아가 이를 개선하는 중에 있음 

Kim, J., Kim, D., Lim, J.S. et al. The use of technical replication for detection of low-level somatic mutations in next-generation sequencing. Nat Commun 10, 1047 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-09026-y

최근에는 종양이 아닌 정상세포 내에 존재하는 변이를 탐지하고자 하는 연구가 활발히 이루어지고 있음. 종양이 아닌 세포에서는 종양과 같은 단일 클론 증폭 (clonal expansion) 을 기대할 수 없어, 변이가 측정되기 매우 어려움. 일부 정상세포에서는 (e.g, 식도, crypt, 혈액) 이러한 변이가 클론을 이루는 것이 밝혀져, 높은 sequencing depth 를 이용하여 실제 변이를 찾아내기도 하였음. 그러나 모든 세포들이 이러한 성질을 가질 것이라는 것은 기대하기 어려움. 

본 연구팀은 현재 개별 유전변이를 찾지 않고도 전체 시료 내의 유전 변이 상태를 측정하는 새로운 방법론을 개발하여 개선 중에 있음. 이러한 방법론을 토대로 기존에 측정이 불가능했던 세포 내 변이 형태를 살펴보고 더 나아가 질병, 시료 및 유전체 수준의 병인을 밝혀낼 수 있을 것으로 기대함.