위암, 대장암은 한국인 호발암으로 내시경 기반의 조기진단율의 증가에도 불구하고 진행성 암의 완치율은 여전히 높지 않고
새로운 분자아형의 연구 및 치료전략의 수립이 필요하다. 특히, 위암, 대장암의 경우 다른 암종과는 달리 미세부수체불안정성(microsatellite
instability, MSI)이라는 특이한 분자아형이 존재하는데(1) 미세부수체불안정성이
존재하는 소위 MSI-H종양의 경우 DNA수선기전의 문제(DNA mismatch repair deficiency)와 높은 돌연변이빈도(hypermutation)
등의 특징이 관찰되며 높은 수준의 면역치료반응성을 예측할 수 있다(2). 그림1. MSI-H/MSS공존상태의 위암, 대장암의 발굴을 위한 예측 모델
구축의 모식도. 조직 기반의 deep learning모델을 통해 MSI-H-MSS암종의 구분 및 양 아형이 이질적으로 공존하는 collision tumor를 발굴함. 구분된 MSI-H, MSS, collision tumor(training set)을 유전자발현데이터로 구분할 수 있는 마커/시그너쳐 발굴 및 예측모델 구현, performance test수행. 유전자발현 및 임상자료가 확보된 위암-대장암 자료에 대한 예측모델 적용 및 임상 응용성 확보를 수행
본 연구진은 암유전체 시퀀싱데이터를 이용한 미세부수체불안정성의 발굴기법, 빈도에 대한 연구 및 다양한 암종에서 종양내이질성(intratumoral heterogeneity)에 대한 진화연구를 수행해 왔다. 특히, 위암 및 대장암의 다양한 조직상태 및 임상상황에서 다중의 암클론이 단일환자에게 존재하는 종양내이질성의 연구를 통해 암진화다이나믹스가 기존의 예측보다 훨씬 높은 수준으로 존재하며 이러한 연구가 암발생 및 임상기술로 응용될 수 있음을 증명하였다(3-8). 이러한 종양이질성은 암환자의 분자아형구분에도 영향을 미칠 수 있는데 특히, MSI-H및 이의 대립아형인 MSS(microsatellite stable)이 한 환자에게서 공존할 수 있다는 점이 최근 여러 연구진들에 의해 보고되고 있다(9). MSI-H의 경우 높은 돌연변이빈도에 따른 높은 면역성으로 항암면역치료의 대상이 되나, 면역치료에 일차적인 반응 후, MSS서브클론의 성장에 따른 치료효과 감소 및 불량한 임상예후가 예측되고 있다. 즉, MSI-H/MSS를 대립하는 아형으로 가정한 기존의 이분법적인 분류체계는 이러한 이질성에 기반한 임상양상에 충분히 대응하지 못하며, 이를 보완할 수 있는 새로운 아형분류법 및 예측모델이 필요한 상황임
이에, 본 연구진은 유전자발현을 이용한 분자아형구분마커를 활용하여 이러한 MSI-H, MSS의 공존(collision tumor)여부를 판별할 수 있는 예측모델을 구축하고자 하며, 이를 조직기반의 인공지능모델과 비교-상호보완함으로써 높은 정확도를 같은, 임상지향형 모델로서 구현하고자 함(그림1). 본 연구결과를 통해 MSI-H/MSS가 공존하는 collision tumor를 구분하여 기존의 MSI-H/MSS분류체계를 정밀화하며, 해당 환자의 경우 적용될 수 있는 새로운 임상 및 감시지침을 확보하고 나아가 위암 및 대장암의 진화모델을 구축하고자 함. |
1. Kim TM, Laird PW,
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2019. 8. Lee SH, Yoo
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Associated with Malignant Progression, Cancers (Basel) 2020; 12:325. (doi:
10.3390/cancers12020325) 9. Kather JN
et al., Deep learning can predict microsatellite instability directly from
histology in gastrointestinal cancer. Nat Med, 25:1054, 2019. |
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