흔히 유전체 돌연변이는 암 세포와 같은 비 정상 세포의 특이적 변화라고 생각하지만, 사실 돌연변이는 정상적인 세포에도 빈번히 발생하는 현상이다. 분열하는 세포는 매 세포 주기마다 60억 염기쌍에 이르는 전체 유전체 (diploid genome)를 복제해야 한다. 유전체 복제 기전은 매우 정확하다고 알려져 있으나 어떠한 생명 현상도 ‘완벽’할 수는 없기 때문에 실수가 일어나기 마련이고, 실수의 결과물이 바로 돌연변이가 된다. 유전체 돌연변이는 또한 담배나 자외선, 방사선 등 외부 돌연변이 유발요인에 노출됨으로써 가속화될 수 있다. 따라서 이론적으로 모든 세포는 매번 분열할 때 마다 돌연변이를 누적할 수 있는 가능성을 지니고 있다. 그리고 한 사람 생명의 첫번째 세포, 즉 수정란도 예외는 아니다. (Ref. 1)

 

Fig 1. 수정란 부터의 체세포 분열에서 누적되는 돌연변이.
매 세포 분열마다 내재적 기전 (intrinsic mutation process), 외인적 기전 (environmental and lifesyle exposure) 등에 의해 돌연변이가 누적될 수 있으며, 이들은 암 발생의 주 원인이 된다. (Ref. 1 의 그림을 이용함) 

  본 연구자는 지난 2017년 약 250례의 유방암 및 정상조직의 전장유전체 데이터로부터 인간 초기 배아발생 돌연변이를 간접적으로 확인한 바 있다 (ref. 2).  (i) 초기 배아발생 돌연변이는 혈액과 같은 polyclonal origin의 정상 조직에는 일부 세포에만 존재하기 때문에 (somatic mosaicism), 돌연변이의 신호 (VAF; variant allele fraction)가 50% 보다 작지만 background noise보다는 유의미하게 큰 특성을 갖는다. (ii) 반면 monoclonal origin인 암 세포에서는 모든 세포가 해당 돌연변이를 가지고 있거나 돌연변이를 전혀 가지고 있지 않다. 이러한 두 가지 특성을 이용하여, 배아를 직접 파괴하지 않더라도 발생이 모두 끝난 인간의 정상 조직과 암 조직의 유전체 분석을 비교하여 초기 배아발생 시기에 나타난 돌연변이를 확인할 수 있는 것이다. 이러한 과정을 거쳐서 내린 결론은 수정란이 2세포기 세포로 분열할 때 딸 세포마다 약 2개 정도씩의 돌연변이가 생성된다는 것이다.

 위 논문이 인간 발생 시기의 돌연변이를 발굴해 내기는 하였으나, 많지 않은 수의 샘플을 대상으로 하였기 때문에 조금 더 명확한 결론을 내기 위해서는 지속적으로 더 많은 관찰이 필수적이다. 위 첫 번째 논문에서의 연구는 유방암-혈액 조직에 국한된 연구였기 때문에 생각하지 못하였던 바이어스가 있었을 가능성도 존재한다. 이전에는 발견하지 못하였지만 점 돌연변이 뿐만 아니라 구조변이가 발생할 가능성도 있다. 본 프로젝트에서 연구하고 있는 대장암 환자들의 대장암 및 주변 정상 대장조직의 전장유전체 데이터는 인간 초기 배아발생 돌연변이를 발굴할 수 있는 좋은 샘플이 된다. 최대 500 샘플이 넘는 전장유전체 쌍을 분석한다면 첫 번째 프로젝트에서 찾아내지 못한 새로운 결론에 도달할 수도 있다. 본 연구가 성공적으로 진행된다면 인생의 첫 번째 시기에서 누적된 돌연변이들에 대한 모습을 더욱 잘 이해할 수 있게 될 것이다.