종양은 세포에 축적된 돌연변이의 결과물이다. Structural variation (SV)은 point mutation과 더불어 정상 세포를 종양으로 전환시키는 데 중요한 역할을 하는 돌연변이이다. SV란 유전체의 재배열을 (reshuffling) 일컬으며, 흔히 염색체의 결실(deletion), 복제(duplication), 역위 (inversion), 전좌(translocation) 등으로 나타난다. 2011년, 수십에서 수백개의 유전체 재배열이 하나(혹은 적은 수)의 염색체에 존재하는 “chromothripsis”라는 현상이 보고되었다. 이 현상은 하나의 이벤트에 의해 염색체가 여러 조각으로 깨지고, 이들이 랜덤하게 서로 이어 붙으면서 일부 조각을 소실하는 것을 특징으로 한다 (Fig1 a) [1]. 이어서 2013년, 여러 개의 염색체가 동시에 깨지고 서로 이어 붙으며 closed chain을 형성하는 “chromoplexy”라는 현상이 전립선암에서 보고되었다 (Fig1 b) [2]. 
Fig 1. (a) Chromothripsis 및 (b) Chromoplexy의 특징과 제안된 메커니즘. [3]
이러한 복잡한 패턴을 보이는 SV에 대한 보고가 있었음에도, point mutation보다 발견이 어렵기 때문에 이들의 발생 메커니즘 및 시점과 기능적 영향은 알려진 바가 많지 않다. 본 프로젝트에서는 대장암 환자들의 전장 유전체(whole-genome) 데이터로부터 SV를 확인하고 이들의 메커니즘을 유추하는 것을 목표로 하며, 또한 복제 수 변이가 발생한 시점을 추정하여 SV의 발생 시점을 알아내고자 한다. 복제 수 변이로부터 대다수의 대장암 환자들이 chromosomal instability를 보이고 있음을 확인했으며 (Fig 2), 복제 수 변이와 SV를 분석함으로써 일부 대장암 환자에서 chromothripsis 현상이 일어났음을 확인할 수 있었다 (Fig 3). Fig 2. Chromosomal instability를 가진 샘플의 예시. 바깥쪽 원의 회색 점들은 복제 수를 표시한 것으로 (a)는 복제 수가 stable한 반면, (b)는 복제 수 변이가 상당히 많이 존재하는 chromosomal instability를 보인다.
Fig 3. 우리가 분석한 대장암 환자에서 발견된 chromothripsis의 예시. (a) 염색체 3, 4, 5, 6번에 존재하는 chromothripsis 현상. 가장 안쪽원의 선은 염색체 재배열을 의미한다. 바깥쪽 원은 복제 수를 표시한 것으로 일부 위치에 복제 수 변이가 있음을 확인할 수 있다. (b) 같은 샘플의 염색체 5번을 확대한 그림. 세로선은 break point를 의미하며 연결된 선은 재배열을 의미한다. 염색체 5번에 다수의 break point가 존재하고, 이들이 랜덤한 순서로 재배열 되면서 일부 조각을 잃어버리게 되어 복제 수가 1과 2 사이를 oscillate하는 것을 확인할 수 있다.
우리는 지속적으로 대장암에 존재하는SV를 관찰하고 point mutation 및 복제 수 변이 데이터를 함께 융합 분석하여, 대장암 유전체에서 SV의 빈도 및 패턴과 이들이 발생 시점에 대한 timing 분석을 진행할 계획이다.
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